Lokalisierte Intravasale Gerinnung · LIC

Durch Stase des sehr langsam fließenden Blutes in slow-flow-Malformationen (in der Praxis v. a. großen venösen Malformationen) kommt es am Ort der pathologisch erweiterten, dysplastischen Gefäßräume auch durch den fehlenden, stagnierenden Blutfluss (Stase) zu permanenten, spontanen Gerinnungsvorgängen. Dies wird lokalisierte intravasale Gerinnung (localized intravascular coagulation „LIC“) innerhalb der venösen Malformation genannt.

Diese Blut-Stase ist einer der drei klassischen Komponenten der Gerinnungsaktivierung der Virchow‘schen Trias. Stehendes Blut gerinnt. Gleichzeitig wird dadurch parallel auch permanent die lokale Fibrinolyse aktiviert, die diese Gerinnsel wieder abzubauen versucht.

Diese Vorgänge sind bei einem Großteil der Patienten mit etwas größeren venösen Malformationen auch laborchemisch im Blut messbar in Form eines lebenslang permanent erhöhten D-Dimer-Spiegels.

Ursache und Häufigkeit

Ursache der LIC ist die venöse Stase des Blutes in den abnormalen, dilatierten venösen Räumen der venösen Malformation (VM). Dies aktiviert die plasmatische Gerinnung. Diese Gerinnungsaktivierung erfolgt v. a. über Aktivierung von Faktor IIa (Thrombin), das seine eigene Bildung amplifiziert und über die Aktivierung der Faktoren V, VII, XI aus löslichem Fibrinogen (F I) die Bildung des verlinkten, unlöslichen Fibrins (F Ia) aktiviert.

Video: Blutstase innerhalb einer venösen Malformation im Sonogramm (B-Bild). Durch den sehr langsamen Blutfluss in den dilatierten Gefäßräumen der VM kommt es zur Bildung von kleinen Thromben, die im Sonogramm im Gegensatz zu normalerweise echofreiem Blut (ganz schwarz) jetzt echoreich (helles grau) erscheinen. ©Wohlgemuth

Neben der Stase des Blutes ist es wahrscheinlich, dass auch atypische Gefäßendotheleigenschaften in den dysplastischen Gefäßwänden der venösen Malformation eine prokoagulatorische Rolle spielen.

Das Vorliegen einer permanenten LIC mit ständig zum Teil deutlich erhöhten D-Dimer Werten wird in der Literatur bei 42 % bis 70 % der Patienten mit venösen Malformationen beschrieben.

Messbar erhöhte D-Dimere im Blut bei VM-Patienten treten wahrscheinlicher auf in Abhängigkeit von folgenden Faktoren:

  • Zunehmende Größe bzw. Volumen der venösen Malformation (hohes Volumen → hohe D-Dimere)
  • Intramuskuläre oder subfasziale Lage der venösen Malformation
  • Großes betroffenes Hautareal
  • Anwesenheit von mehreren Phlebolithen innerhalb der venösen Malformation

Laborkonstellation

Wichtigster Laborparameter einer ablaufenden LIC bei Patienten mit venöser Malformation (VM) sind die praktisch ständig erhöhten D-Dimer Werte im Blut. Mehr als ein Viertel der Patienten mit venösen Malformationen und mehr als drei Viertel der Patienten mit großen intramuskulären venösen Malformationen z­­­eigen ständig stark erhöhte D-Dimer Werte (> 1,0 mg/ml). Dies auch im normalen Leben ohne andere gleichzeitig vorliegende Gründe für eine D-Dimer-Erhöhung wie Lungenembolie, Tumorleiden, Entzündungen, Schwangerschaft etc.

Die bei anderen Patienten ohne Gefäßanomalie manchmal messbaren, milde erhöhten D-Dimer-Werte, vor allem mit zunehmendem Alter, bei Ulzerationen oder Wunden, einer oralen Kontrazeption oder Nikotinabusus, sind in der Höhe meist deutlich geringer ausgeprägt als bei VM-Patienten. Diese genannten Kofaktoren können aber bei Patienten mit venösen Malformationen interkurrierend nochmals hinzukommen und die D-Dimer-Werte nochmals weiter erhöhen.

Diese klar erhöhten D-Dimer-Werte bei Patienten mit venösen Malformationen, die ansonsten ganz gesund sein können, kommen bei keiner anderen Erkrankung vor und sind damit auch ein wichtiger differentialdiagnostischer Baustein. Das stagnierende Blut innerhalb der venösen Malformation führt in der Bildgebung zu einer klassischen Spiegelbildung (Flüssigkeits-Flüssigkeits-Spiegel) durch Absinken der korpuskulären Blutbestandteile mit der Schwerkraft bei fehlendem Blutfluss.

Erhöhte D-Dimer-Werte bei Gefäßanomalie-Patienten weisen immer auf eine venöse Malformationskomponente hin. Sei es als einfache oder kombinierte venöse Malformation (z.B. CVM, CVLM) oder im Rahmen eines Malformationssyndroms wie dem Klippel-Trénaunay-Syndrom (CLVM + Extremitätenhyperplasie).

Ein nicht erhöhter D-Dimer-Blutwert kann allerdings das Vorliegen einer dann meist kleinen venösen Malformation nicht ausschließen.

Bei fast-flow-Malformationen (AVM, AVF), reinen lymphatischen Malformationen (ohne Einblutung) und auch bei kleineren glomuvenösen Malformationen sind die D-Dimere nicht erhöht.

Mit zunehmender LIC kann es auch zu einer initial meist milden Erniedrigung des Fibrinogens kommen. Im Blut sind dann lösliche Fibrin-Komplexe milde bis stark erhöht messbar (+ bis +++).

Bei bis zu 80 % der Patienten mit größeren venösen Malformationen konnte Faktor VIII-vWF-Komplex nachgewiesen werden.

Erniedrigung von Faktor VIII und vWF < 60 % findet sich bei ca. einem Drittel der Patienten mit venöser Malformation.

Die Anzahl der Thrombozyten im Blut ist bei LIC meist normal oder allenfalls leicht erniedrigt, anders als bei Patienten mit Kasabach-Merritt-Phänomen (KMP).

Diese Gerinnungsvorgänge sind bei VM-Patienten ein lebenslanger Vorgang, also unabhängig von akuten Krankheitsepisoden oder aktuellen Thrombophlebitiden. Sie sind auch bei ganz gesunden Patienten mit größeren venösen Malformationen lebenslang nachweisbar.

Gleichzeitig mit der ständig ablaufenden lokalisierten Gerinnung (LIC) kommt es auch zu einer reaktiven sekundären Hyperfibrinolyse, die der ablaufenden Gerinnungsaktivierung entgegenläuft. Dies ist im Labor auch gut messbar mittels einer ROTEM-Analyse oder Messung der TGT (Thrombin Generation Time).

Diese beiden parallelen Vorgänge (gleichzeitige Gerinnungsaktivierung und Fibrinolyse) führen zu einem ständig erhöhten Umsatz und Verbrauch von Gerinnungsfaktoren. Wenn die Nachproduktion dieser Faktoren langsamer ist als der Verbrauch, ist dies messbar an einer Erniedrigung insbesondere des Fibrinogens, des Faktors XIII und des Antiplasmins. Es droht damit das Auftreten einer DIC.

LIC und DIC

Bei Patienten mit großen venösen Malformationen (VM) kann die ständig ablaufende LIC durch weitere Aktivierung in eine disseminierte intravasale Gerinnung (disseminated intravascular coagulation = DIC) umschlagen. Eine DIC entspricht einem potentiell lebensgefährlichen Gerinnungsversagen.

Warnhinweise hierfür sind ein permanent deutlich erhöhtes D-Dimer (> 1.8 mg/ml) und vor allem ein bereits niedrig normales oder gar erniedrigtes Fibrinogen (< 100 mg/dl) sowie das klinische Auftreten von spontanen Blutungen. Niedriges Fibrinogen bedeutet Gefahr im Verzug.

Bei Umschlagen einer LIC in eine DIC, z. B. während einer offen operativen Resektion einer VM, kann es zu massiven intraoperativen Blutungen kommen. Bedingt sind diese durch Thrombozytopenie, Verbrauch der Gerinnungsfaktoren und des Fibrinogens, die kaum mehr schnell genug nachgeliefert bzw. substituiert werden können. Verstärkt wird dies durch die gleichzeitige antikoagulatorische Wirkung von Fibrinspaltprodukten sowie den Verbrauch von hyperaktivierten Thrombozyten.

Parallel dazu können im Rahmen der DIC disseminierte intravasale Mikrothrombosen auftreten.

Typische Risikosituationen, die zum Auslösen einer DIC bei Patienten mit VM führen können, sind alle gerinnungsaktivierenden Situationen:

  • Insbesondere offene Operationen, auch Resektionen von venösen Malformationen
  • Große radiologisch-interventionelle Eingriffe, insbesondere lokale Ablationsverfahren (Radiofreqenzablation, Lasertherapien) und Sklerosierungen
  • Längere Immobilisation
  • Schwangerschaft, Hormontherapien, orale Antikoagulation
  • Größeres Trauma, insbesondere Frakturen von großen Röhrenknochen
  • SIRS, systemische Entzündungen, fieberhafte Infekte

Besonders gefährdet sind Patienten mit großen venösen Malformationen und folgender Laborkonstellation:

  • Patienten mit hohem Verbrauch an Prothrombinkomplex (erniedrigter Faktor V, erniedrigtes Fibrinogen, erhöhte Prothrombinzeit)
  • Sehr hoher Level an Fibrinspaltprodukten, D-Dimeren
  • Stark erniedrigtes Fibrinogen

Schmerzen

Das Ausmaß der ständig ablaufenden LIC und damit Gerinnselbildung in Teilen der venösen Malformation korreliert auch mit der Häufigkeit der Bildung von lokalen, oft schmerzhaften Thrombophlebitiden und allgemeinen umschriebenen oder diffusen Schmerzen innerhalb der venösen Malformation. Diese Schmerzen sind ausgelöst durch ständige Bildung von Mikrothromben und gleichzeitige aktivierte Fibrinolyse.

Manche dieser sich ständig bildenden Blutgerinnsel sind größer und werden daher nur langsam über lokale Entzündungsvorgänge abgebaut. Dies führt dann zur Bildung von schmerzhaften Thrombophlebitiden innerhalb der venösen Malformation.

Klinisch findet sich dann ein lokaler Schmerz, eine lokale Verhärtung und Schwellung, bei oberflächlicher Lage an der Haut wird oft zusätzlich eine lokale Rötung sichtbar. Die Dauer dieser umschriebenen Entzündung innerhalb der venösen Malformation reicht von wenigen Stunden bis zu 3 bis 5 Tagen, manchmal auch länger. Die D-Dimer Werte sind während einer solchen Thrombophlebitis dann nochmals weiter erhöht.

Der normale organisierende Abbau von größeren lokalen Thromben kann dann zu einer Kollageneinlagerung führen, die längere Zeit als umschriebene Verhärtung tastbar ist. Falls der Thrombus dann in der venösen Malformation immer noch nicht vollständig abgebaut werden kann, kommt es im Laufe der Zeit zu einer Calcium-Einlagerung und zunehmender lokaler, schalenförmiger Verkalkung. Endform ist dann der verkalkte Phlebolith als runde Kalkfigur im Röntgenbild innerhalb der venösen Malformation.

Die schmerzhaften Entzündungsvorgänge im Zusammenhang mit spontaner LIC und sekundärer Hyperfibrinolyse bzw. Thrombusbildung und -abbau innerhalb der venösen Malformation erklären auch typische klinische Schmerzphänomene bei VM-Patienten.

Grundmechanismus ist hier die Verschlechterung des Schmerzes bei vermehrter Gerinnselbildung und Verbesserung des Schmerzes bei weniger Gerinnselbildung oder verbessertem Gerinnselabbau.

Somit kommt es zu einer typischen Verschlechterung des Schmerzes bei Immobilität oder nach längerem Liegen. Ursache ist hier die vermehrte Gerinnselbildung durch vermehrte Blutstase. Eine weitere typische Verschlechterung des Schmerzes findet sich in der zweiten Nachthälfte beziehungsweise am frühen Morgen vor dem Aufstehen oder der ersten Bewegung (mit Abpumpen der venösen Räume). Das nächtliche bewegungslose Liegen führt ähnlich einer Immobilität zu einer vermehrten Blutstase und damit LIC in der venösen Malformation. Häufig werden diese Schmerzen dann konsequenterweise wieder besser durch aktive Bewegung der betroffenen Körperregionen (sogenanntes „Einlaufphänomen“). Dabei werden die betroffenen Gefäßräume über die Muskelpumpe ausgepumpt und von kleinen Gerinnseln freigespült.

Bei VM-Patienten kommt es durch den beschriebenen Mechanismus auch zu einer Verschlechterung des Schmerzes innerhalb der VM durch allgemeine Gerinnungsaktivierung im Rahmen von Entzündungen, Infektionen, Wunden oder Operationen. Ebenso bei Fieber, Durst/Exsikkose und langen durchfeierten Nächten in Zusammenhang mit übermäßigem Alkoholkonsum (Exsikkose durch diuretische Wirkung des Ethanols). VM-Patienten sollten solche Situationen vermeiden wenn dies möglich ist.

Wichtig für den Grad der Schmerzhaftigkeit ist auch die Lokalisation der venösen Malformation im Körper. Bei ungünstiger Lage in der Nähe von peripheren Nerven oder schmerzempfindlicheren Geweben (wie z. B. am Periost des Knochens oder an Fingern und Zehen) können auch kleinere VM bereits relativ deutlich schmerzhaft sein. Die ständig ablaufenden Gerinnungsvorgänge führen zu einer lokalen Entzündung nahe dieser schmerzempfindlichen Strukturen.

Konservative Therapie

Wichtigste konservative Therapie ist die adäquate Kompressionstherapie, da diese über die Verkleinerung der betroffenen dysplastischen Gefäßräume der venösen Malformation die LIC direkt vermindert. Kleineres VM-Volumen bedeutet weniger LIC in der Malformation. Nicht alle Lokalisationen sind jedoch einer adäquaten Kompression zugänglich.

Ausreichende Phasen an Bewegung vermindern die Stase des Blutes in der venösen Malformation, so daß Patienten mit großen venösen Malformationen gerade der Extremitäten nie länger als maximal eine Stunde ohne Bewegung sitzen oder stehen sollten.

Die Hochlagerung einer betroffenen Extremität führt nicht nur zu einer Druckentlastung (und Volumenminderung), sondern auch zu einem Auslaufen des Blutes (und somit Verminderung der Mikrothromben) mit anschließender Neufüllung durch nicht geronnenes, frisches Blut. Dies dient der Vermeidung der Bildung von großen Thromben und Verminderung der LIC.

Eine lokale Kühlung wirkt meist lindernd und angenehm bei akuter, schmerzhafter Entzündung mit Schmerzen im Rahmen einer akuten Thrombophlebitis. Ähnlich wirkt Kühle bei den meisten Patienten eher angenehm im Zusammenhang mit Schmerzen bei einer allgemeinen Gerinnungsaktivierung innerhalb der venösen Malformation. Über eine lokale Vasokonstriktion verkleinert sich auch das Gefäßvolumen und damit die Gerinnsellast. Leider ist oft die Kapazität zur Vasokonstriktion in den dysplastischen Gefäßwänden einer venösen Malformation begrenzt aufgrund der Fehlanlage der glatten Muskelzellen in der Gefäßwand der venösen Malformation.

Zusätzlich sollten selbstverständlich gerinnungsauslösende Situationen wie eine orale Kontrazeption, Tabak-Rauchen, Austrocknung, Immobilität etc. vermieden werden.

Medikamentöse Therapie

Basis der medikamentösen Therapie der LIC bei venösen Malformationen ist eine milde Hemmung der plasmatischen Gerinnung. Klassische Therapie ist dabei die Gabe eines niedermolekularen Heparins (LMWH) in prophylaktischer Dosierung. Auch bei längeren, stärkeren Schmerzen und Thrombophlebitiden sind niedermolekulare Heparine sehr gut wirksam, z. B. 5 bis7 Tage einmal täglich in Prophylaxedosis.

Besondere Beachtung sollte die prophylaktische Heparin-Gabe vor größeren interventionellen oder offen operativen Eingriffen bei venösen Malformationen finden. Bei auffälligem Gerinnungslabor, ausgedehnter LIC und großvolumiger venöser Malformation sollte die Gabe des Heparins bereits mindestens 3 Tage vor einem Eingriff erfolgen zur Prophylaxe des eventuellen Umschlagens einer LIC in eine DIC. Dieselbe Dosis LMWH mindestens 20 Tage nach einem Eingriff weiterführen.

Die neuen bzw. direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) sind als Anti-Xa-Inhibitoren basierend auf einem analogen Wirkmechanismus wie Heparin klinisch nach bisherigen Erfahrungen ebenfalls sehr gut wirksam in der Thrombophlebitisbehandlung und –prophylaxe sowie der LIC Verminderung. Größere Studien hierzu liegen jedoch noch nicht vor, der Einsatz bleibt off-label. Der Vorteil liegt in einer relativ niedrigen notwendigen Dosis und der oralen Applikationsform. Kasuistische Erfahrungen zu Rivaroxaban und Apixaban in prophylaktischer Dosis zeigten eine gute klinische Wirksamkeit.

Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Marcumar) sind ähnlich wie Heparin in der Schmerzbekämpfung ebenfalls wirksam, jedoch im Gesamtprofil hier nach Risiko-Nutzen-Abwägung aufgrund der Blutungsgefahr unterlegen. Bei Thrombembolien durch Kommunikationsvenen einer venösen Malformation mit dem tiefen Leitvenensystem, insbesondere bei Zustand nach Lungenembolien, sollten diese Kommunikationsvenen interventionell oder operativ verschlossen werden. Eine Dauerantikoagulation kann dann indiziert sein.

Plättchenaggregationshemmer wie ASS oder Clopidogrel wirken bei venösen Malformationen sowohl klinisch als auch aus pathophysiologischen Gründen weniger gut, da sie statt der plasmatischen Gerinnung nur die Thrombozytenaggregation hemmen, die bei der LIC innerhalb der venösen Malformation im Gegensatz zum Kasabach-Merritt-Phänomen eine deutlich geringere Rolle spielt.
In diesem Zusammenhang nicht effektiv und sinnvoll sind Kortison, Interferon oder Propranolol.

Invasive Therapie

Alle invasiven Maßnahmen, die das Volumen der venösen Malformation verkleinern, führen über eine Verminderung der stagnierenden Blutmenge selbstverständlich auch zu einer Verbesserung der LIC innerhalb der venösen Malformation sowie damit auch der Thrombophlebitis-assoziierten Schmerzen.

Damit ist die Verminderung des Volumens der venösen Malformation durch eine Sklerosierungstherapie erste Wahl in der weiteren invasiven Therapie. Auch andere lokale Ablationsverfahren (wie Lasertherapie, Radiofrequenzablation, Mikrowellenablation, Kryoablation) können hierbei angewandt werden mit dem Ziel einer Volumenreduktion der erweiterten Gefäßkanäle der venösen Malformation.

Die Anwendung von offen operativen Resektionsverfahren ist bei den meist sehr ausgedehnten, infiltrativen Läsionen und der Gefahr der Aktivierung der Gerinnung mit Umschlagen einer LIC in eine DIC nur spezialisierten Zentren vorbehalten. Katastrophales Gerinnungsversagen ist möglich.

Selbstverständlich sind auch Kombinationen aus den oben genannten invasiven Therapieverfahren möglich, beispielsweise zunächst die sequenzielle Sklerosierungstherapie mit anschließender Resektion der reduzierten VM-Kompartimente.

Hier muss noch einmal auf die Wichtigkeit der 3 Tage vorher startenden Heparingabe als Prophylaxe vor großen invasiven Eingriffen bei auffälligem Gerinnungslabor mit ausgedehnter LIC und großer venöser Malformation hingewiesen werden.