Syndrome mit lymphatischer Malformation

Zystische lymphatische Malformationen (LM) können als Hauptmerkmal die Symptomatik eines Krankheitsbildes bestimmen, wie z. B. beim Gorham-Stout-Syndrom, das gekennzeichnet ist durch eine fortschreitende Osteolyse infolge einer Lymphgefäßproliferation. Die Ursache ist bisher unbekannt.

Eine zystische LM kann auch, neben weiteren Gefäßmalformationen, Teilmanifestation einer Reihe syndromaler Krankheiten sein: Klippel-Trénaunay-Syndrom, CLOVES-Syndrom, Cowden-Syndrom (syn. PTEN-Hamartom-Syndrom), Proteus-Syndrom (siehe auch »Gefäßmalformationen assoziiert mit anderen Anomalien«).

Eine lymphatische Malformation bei Kindern, die das Abdomen mit einbezieht, ist die „Central Conducting Lymphatic Anomaly“ (CCLA). Diese wird definiert als ein inadäquater zentraler Abfluss der großen Lymphbahnen des Rumpfes durch eine Dysmotilität, Stenose oder eine Aplasie der zentralen abdominellen und/oder thorakalen lymphatischen Hauptgänge. Die insuffiziente Drainage durch angeborene Fehlbildungen des Ductus thoracicus oder der Cisterna chyli führt zu einer Lymphostase mit einer konsekutiven peripheren lymphatischen Hypertension und einem Rückfluss in verschiedene Organsysteme, abhängig von der Lokalisation der Abflusshinderung. Eine thorakale lymphatische Hypertension kann dabei zu einem pulmonalen Lymphhochdruck mit rezidivierenden chylösen Pleuraergüssen oder Lymphstau der Lunge mit plastic bronchitis führen. Infolge eines abdominellen Abflusshindernisses (z. B. Dys- bzw. Aplasie der Cisterna chyli) kann zu einer Enteropathie mit Eiweißverlust, chylösem Aszites, abdominellem lymphatischen Zysten und/oder einem Rückfluss und einer Retention von Lymphflüssigkeit in eine oder beide Extremitäten (Lymphödem des Beines) oder der Genitalregion führen. Der aufgestaute Lymphhochdruck kann wiederum zu einem Durchsickern von lymphatischer Flüssigkeit durch die Haut führen (Lymphorrhoe). Die intranodale Lymphangiographie mit einer Injektion von iodiertem Mohnöl in einen punktierten Lymphknoten in der Leistenregion kann hier sehr hilfreich sein, diese schwerwiegende Erkrankung zu diagnostizieren.

Therapie: MEK-Inhibitor, interventionelle Eingriffe
Ursache: Somatische ARF-Mutation (X-chromosomal), wodurch der MAPK-Signalweg aktiviert wird

Bei den syndromalen Formen des Lymphödems gibt es autosomal-dominante als auch autosomal-rezessive Formen.

• Lymphödem der unteren Extremitäten meist bilateral, kann asymmetrisch sein; gelegentlich auf einen Fuß oder einzelne Zehen beschränkt
• Schwellung zunächst weich, im Verlauf zunehmend hart mit Hyperkeratosen und Papillomatosen
• Nach oben gewölbte Nägel
• Inkonstant: Großkalibrige, prominente Beinvenen
• Inkonstant: Hydrozele und Anomalien der Urethra bei männlichen Personen

Ursache:  Heterozygotie für Mutation im FLT4-Gen (= VEGFR3), klinisch nicht unterscheidbar von Mutationen im VEGFC-Gen oder im GJC2-Gen, autosomal-dominanter Erbgang

• Lymphödem der unteren Extremitäten, meist asymmetrisch; im männlichen Geschlecht evtl. mit erheblicher Skrotalschwellung
• Häufig venöse Insuffizienz
• Doppelte Wimpernreihen an Ober- und Unterlidern bei 90–95 % (aus den Öffnungen der Meibom-Drüsen)

Ursache: Heterozygotie für FOXC2-Mutationen, autosomal-dominanter Erbgang

• Konnatale Mikrozephalie, 2 bis -6 SD
• Inkonstant: Konnatale Lymphödeme, bes. untere Extremitäten (Fußrücken).
• Inkonstant: Chorioretinale Dysplasie mit lakunären Herden außerhalb der Makula, Vielzahl weiterer Augenanomalien
• Inkonstant: Leichte bis schwere geistige Behinderung, Spastik, Epilepsie

Ursache: Heterozygotie für KIF11-Mutationen, autosomal-dominanter Erbgang

• Primäres Lymphödem (EM Kindheit) der unteren Extremitäten (unilateral, bilateral), häufig auch des Genitales
• Hämatologische Veränderungen: Myelodysplasia/AML (häufig with Monosomie 7) und als Panzytopenie beginnend
• Multiple Warzen
• Schwerhörigkeit
• Minor-Anomalien (Hypotelorismus, Nackenfalten, schlanke Finger)

Ursache: Heterozygotie für GATA2-Mutationen, autosomal-dominanter Erbgang

• Lymphödeme pränatal (Nackenödem, Chylothorax, Hydrops) u/o postnatal (Hand-/Fußrückenödeme des Neugeborenen, Lymphödeme der Beine oder des Genitalbereichs beim Erwachsenen)
• Herzfehler (60–70 %)
• Kleinwuchs/niedrig normale Körpergröße (-1,5 bis -3,5 SD)
• Kraniofaziale Anomalien
• Breiter Thorax mit Pectus carinatum/excavatum
• Statomotorische und leichte geistige Entwicklungsstörung; IQ 85–90

Ursache: Heterozygotie für GATA2-Mutationen, autosomal-dominanter Erbgang

• Primäres Lymphödem (Gesicht, untere Gliedmaßen, Genitale).
• Intestinale Lymphangiektasie > exsudative Enteropathie (Proteinverlust) mit Wachstums-retardierung, peripheren Ödemen und Aszites
• Faziale Dysmorphien: rundliches Gesicht mit flachem Profil, Hypertelorismus, Blepharophimose, breiter flacher Nasenwurzel, langem flachen Philtrum, kleinem Mund. Tiefsitzende kleine Ohren mit dicken Helices  
• Zahnanomalien (irreguläre Dentition, Oligodontie).
• Geistige Behinderung (subnormale Intelligenz bis schwere geistige Behinderung)

Ursache: Homozygotie o. Compound-Heterozygotie für CCBE1-, FAT4-, oder ADAMTS3-Mutationen

• Lymphödeme der Beine (auch Arme, Gesicht, Rumpf), auch Hydrops fetalis
• Neonatale intrahepatische Cholestase mit rekurrenter Cholangitis

Ursache: Homozygotie o. Compound-Heterozygotie für CCBE1-Mutationen

• Lymphödeme der Beine (im Alter von 4-5 Jahren)
• Choanalatresie, bilateral
• Minoranomalien: Hoher Gaumen, Pectus excavatum, kleine Brustwarzen

Ursache: Homozygotie für Mutationen im PTPN14-Gen