PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom

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Digitale Subtraktionsangiographie einer arteriovenösen Malformation am Knie bei PTEN-hamartoma Syndrom. Beachte die multiplen, kugelig wirkenden intranidalen flow-related Aneurysmen

Kapilläre Malformation en im Bereich von älteren Operationsnarben bei PTEN-hamartoma Syndrom. Beachte auch ein sichtbares Papillom an der rechten Axilla

Ausgedehnte venöse Malformation am rechten Oberschenkel mit begleitender Weichteilgewebshyperplasie . Die dysplastischen Venen sind dilatiert und bilden kleine Aneurysmen (PTEN-hamartoma Syndrom)

Das PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom umfasst das Cowden-Syndrom inkl. Lhermitte-Duclos-Krankheit = Manifestation des Erwachsenenalters, das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom [Ruvalcaba-Mhyre-Syndrom, Riley-Smith-Syndrom] = Manifestation des Kindesalters und das SOLAMEN Syndrom = Segmentales Cowden-Syndrom oder Typ2-Cowden-Syndrom.

Definition: Charakteristisch sind Megalenzephalie, kutane und viszerale Hamartome und eine Prädisposition für Malignome. Slow-flow- (VM, LM, CM) und fast-flow- (AVM) Malformationen können vorliegen. Abhängig vom Zeitpunkt der „ second hit “-Mutationen, die zum Ausfall beider Allele führen (s. u.), kommt es zu unterschiedlichen Phänotypen.

Genetische Grundlage: Autosomal-dominanter Erbgang des Cowden-Syndroms. Ursächlich sind konstitutionelle (erbliche) Mutationen im Tumorsuppressor-Gen PTEN („phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10“). Allerdings führt erst der Ausfall beider PTEN-Allele, über weitere somatische second hit “-Mutationen, zur vollen Ausprägung des Krankheitsbildes. Während die konstitutionellen Mutationen im Blut vorhanden und nachweisbar sind, liegen „ second hit “-Mutationen nur in Hamartomen, Tumoren oder Gefäßmalformationen vor. Das PTEN-Gen kodiert für eine Protein- und Lipid-Phosphatase, die bei u. a. für die Regulation von Zellzyklus und Apoptose wichtig ist. Funktionsverlustmutationen führen zur Aktivierung des PI3K- (Phosphatidylinositol-3- Kinase-)/AKT/mTOR-Signalwegs. PTEN ist Gegenspieler von PIK3.

Das SOLAMEN-Syndrom (segmental overgrowth, lipomatosis, arteriovenous malformation, epidermal nevus), syn.: Segmentales Cowden-Syndrom, Typ2-Cowden-Syndrom stellt eine Sonderform dar: Auf der Basis einer konstitutionellen PTEN-Mutation ereignet sich bereits frühzeitig in der Embryonalentwicklung ein „ second hit “, der zum Ausfall des zweiten PTEN-Allels in einer Zelle führt und an deren Nachfolgerzellen vererbt wird. Das hat einen segmentalen Befall (Segmentales Cowden-Syndrom) zur Folge.

Diagnostische Kriterien (National Comprehensive Cancer Network [NCCN 2015]), Revidierte Kriterien: Pilarski et al. 2013.

  1. Pathognomonische Kriterien:

  • Mukokutane hamartomatöse Läsionen (faziale Trichilemmome, akrale Keratose, Papillomatose der Haut/Schleimhaut).

  • Dysplastisches Gangliozytom des Kleinhirns beim Erwachsenen (Lhermitte-Duclos-Krankheit).

  1. Hauptkriterien

  • Makrozephalie.

  • Pigmentflecken des Penis einschließlich der Glans.

  • Mammakarzinom oder nicht-medulläres Schilddrüsenkarzinom oder Endometriumkarzinom.

  1. Nebenkriterien

Schilddrüsenveränderungen (Struma, Adenome, Hashimoto-Thyreoiditis) - Intelligenzminderung (IQ: ≤?75); - Hamartomatöse intestinale Polypen (inkl. Ganglioneurome, Adenome, hyperplastische Polypen) - Dickdarmkrebs; - Fibroadenome der Brust, fibrozystische Mastopathie) - Lipome/Lipomatose - Fibrome - Urogenitaltrakt-Tumoren (bes. Nierenzellkarzinom) - Melanome - Zysten der Ovarien, seltener der Vagina und Vulva - Uterusmyome - Urogenitaltrakt-Malformationen (Hufeisennieren, Uterus bicornis) - Vaskuläre Malformationen ( kapilläre , venöse, arterio-venöse, lymphatische) - Glykogen-Akanthose des Ösophagus - Autismus-Spektrum-Störung.

Die Manifestionen sind stark altersabhängig. Es besteht ein lebenslanges Risiko von 25-50?% für Mammakarzinom, von 10-20 % für Kolorektales Karzinom, von ca. 10?% für Schilddrüsen-Karzinom, von 5-10?% für Endometriumkarzinom. Seltener treten Nierenzellkarzinome und Maligne Melanome auf. Dysplastische Gangliozytome des Kleinhirns (Lhermitte-Duclos Syndrom) sind Ursache von Hydrozephalus und neurologischen Störungen.

Die begleitenden Gefäßmalformationen treten nicht immer auf, sind jedoch , neben der erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Tumoren, oft bestimmend für den Krankheitsverlauf. Relativ charakteristisch sind die als PHOST (PTEN Hamartoma Of Soft Tissue) bezeichneten Veränderungen, die sich histologisch als gemischte Gefäss- und Weichteilgewebsmalformationen darstellen ( kapilläre , venöse und lymphatische Malformationen (slow-flow), die in atypisch vermehrtes, hyperplastisches Fettgewebe eingebettet sind). Die begleitenden arteriovenösen fast-flow Malformationen sind durch eher kugelige, intranidale oder venöse flow-related Aneurysmen gekennzeichnet und rezidivieren häufig nach Behandlung.

Therapie: Lebenslange engmaschige Krebs-Vorsorge (intensiviertes Früherkennungsprogramm). Gegebenenfalls Therapie der Gefäßmalformationen, die allerdings insbesondere bei den AVM zu Rezidiven neigen.