Proteus-Syndrom

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Massiv progrediente Hyperplasie des linken Knies sowie Tibia und Fibula links im Röntgenbild bei Proteus Syndrom

Sagittale Rekonstruktion einer Computertomographie der Wirbelsäule mit umschriebener, asymmetrischer Hyperplasie mehrerer Wirbelkörper und Skoliose bei Proteus Syndrom

Klassischer Cerebriformer Mixed Connective Tissue Nevus (Mokkasinsohle) der Fusssohle bei Proteus Syndrom. Die Oberfläche der vor allem bindegewebigen, sich hart tastenden Läsion erinnert an die Gyri des Gehirns

Kissenartige, subkutane venöse Malformation sowie am Vorfuss noch sichtbarer Cerebriformer Mixed Connective Tissue Nevus der Fusssohle mit begleitender Hyperplasie der ersten und zweiten Zehe bei Proteus Syndrom

Ausgeprägte intraabdominelle Hyperplasie des Fettgewebes in der Computertomographie. Das gesamte rechte Abdomen besteht aus hyperplastischem Fettgewebe, der Darm wird dadurch nach links verdrängt

Epidermalnävus am Rumpf bei einem Patienten mit Proteus-Syndrom.

Ausgeprägte Lungenzysten in der Computertomographie (Lungenfenster) im linken Oberlappen bei einem Patienten mit gesichertem Proteus Syndrom

Definition: Das Proteus-Syndrom (PS) ist durch einen nach der Geburt auftretenden, phasenweise schnell progredienten disproportionalen Überwuchs mit starker knöcherner Komponente und pathognomonischen „cerebriformen“ Bindegewebswucherungen v.a. an den Fußsohlen bzw. Handflächen charakterisiert. Darüber hinaus kommen vor allem umschriebene Fettgewebshyperplasien, Epidermale Naevi und vaskuläre Malformationen (slow-flow) vor.

Diagnostische Kriterien (nach Biesecker et al., 1999, Turner et al., 2004)

Viele umschriebene Hyperplasie -Phänotypen wurden vor allem in der älteren Literatur unscharf definiert und häufig unter den Begriff Proteus-Syndrom beziehungsweise ?Proteus-like Syndrome? subsummiert. Das Proteus-Syndrom im engeren Sinne ist jedoch klar definiert.

Allgemeine Kriterien (alle müssen erfüllt sein): Mosaikverteilung, überproportionale Progredienz der Hyperplasien nach der Geburt, sporadisches Auftreten.

Spezifische Kriterien: Entweder Kategorie A oder zwei von B oder drei von C muss/müssen erfüllt sein.

Kategorie A: Bindegewebsnävus (CMCTN)


Kategorie B:

Kategorie C:

Epidermaler Nävus

1. Fehlregulation des Fettgewebes

Asymmetrischer, disproportionierter Großwuchs

entweder/oder:

1 oder mehrere:

a) Lipomatose/Lipome

(b) Hyperostose Schädel

b) regionale Lipoatrophie

(c) Hyperostose äußerer Gehörgang

2. Vaskuläre Malformationen

(d) Wirbelkörper

1 oder mehrere:

(e) Viscera: Milz/Thymus

(a) kapilläre

Spezifische Tumore vor 20. Geburtstag.

(b) venöse

1 von:

(c) lymphatische

(a) Bilaterale Zystadenome des Ovars

3. Lungenzysten

(b) Parotisadenome

4. Fazialer Phänotyp

Genetische Grundlage: Das PS tritt sporadisch (nicht familiär) auf. Es beruht auf einem genetischen Mosaik. Ursächlich ist eine somatische (nur im betroffenen Gewebe vorhandene) autosomal dominante Funktionsgewinn-Mutation (c.49G>A, p.Glu17Lys) im Onkogen AKT1. Die mutationsbedingte konstitutive Aktivierung von AKT1 führt zu einer Überaktivierung des PI3K (Phosphatidylinositol-3- Kinase)/AKT/mTOR-Signalwegs und bewirkt verstärktes Zellwachstum und Anti-Apoptose.

Klinisches Erscheinungsbild:

Das Bild ist äußerst variabel („protean“ = leicht veränderlich) und vielgestaltig.

Der regionale Überwuchs mit starker skelettaler Komponente beginnt meist erst in der zweiten Hälfte des ersten oder in der ersten Hälfte des zweiten Lebensjahres deutlich zu werden und ist während der Kindheit überproportional stark progredient . Es resultiert ein oftmals erheblich asymmetrischer Überwuchs. Besonders sind Hände und Füße betroffen, aber auch lange Röhrenknochen, Wirbelkörper, Schädeldach, Gehörgänge usw. können involviert sein. Radiologische Charakteristika sind Vergrößerung und unregelmäßige Ossifizierungen betroffener Knochen sowie zunehmende periosseale Weichteilverkalkungen insbesondere in Gelenknähe, die mit massiven Formveränderungen des Knochens einhergehen. An der Wirbelsäule führt die ossäre Hyperplasie über asymmetrisch massiv vergrößerte Wirbelkörper (Hemimegaspondylodysplasie) nicht selten zu einer asymmetrischen Skoliose .

Die zerebriformen Bindegewebsnävi (englisch: Cerebriform Mixed Connective Tissue Nevus CMCTN) sind nahezu pathognomonisch ; sie treten häufiger an den Fußsohlen („Mokassinsohle“), aber auch in der Handfläche auf und sind durch eine zerebriforme, also an die Hirnoberfläche erinnernde, girlandenförmige Vermehrung von Bindegewebe gekennzeichnet.

Lokalisierte Fettgewebshyperplasien kommen besonders am Stamm vor und infiltrieren teilweise die Muskulatur. Epidermalnävi erscheinen als hautfarbene bis graubraune erhabene streifige Veränderungen mit samtig weicher, z.T. papillomatöser Oberfläche.

Die Gefäßmalformationen können Kapillaren (KM), Venen(VN) und/oder Lymphgefäße betreffen, sind also immer slow-flow Malformationen, gehören aber nicht zu den konstanten Merkmalen des Proteus-Syndroms.

Beim Proteus Syndrom treten häufig zystische Veränderungen des Lungengewebes auf, die sich zum Teil vergrößern können und zu Pneumonien bzw. zu einem Pneumothorax führen können.

Tumoren: Im Gegensatz zu anderen Syndromen, die mit spezifischen Tumoren assoziiert sind, besteht beim Proteus-Syndrom ein geringes, aber signifikant erhöhtes Risiko für unterschiedliche, meist gutartige Tumoren. Insbesondere Meningeome, Ovarialzystadenome und parotide monomorphe Adenome wurden bei mehreren Personen mit Proteus-Syndrom beobachtet.

Therapie: Multidisziplinär und symptomatisch. Abklärung und Behandlung vaskulärer Malformationen und ggf. Thromboseprophylaxe in Risikosituationen. Wegen des asymmetrischen Extremitätengroßwuchses orthopädische Betreuung; Hilfsmittel (Korsett, Schuhe), physiotherapeutische Maßnahmen. Wachstumslenkung durch Epiphysiodese und ggf. Resektion von Fuß- oder Handstrahlen. Radiologische Untersuchung des Thorax bei Lungenproblemen und vor Operationen. Resektionen lipomatöser Hyperplasien (Rezidivneigung!).

Komplikationen: Cave: Lungenembolie als Folge tiefer Venenthrombosen, Lungenversagen durch zystisches Emphysem und Pneumonien.