mTOR-Inhibitoren – Sirolimus

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Sirolimus (auch Rapamycin genannt) wurde ursprünglich als Makrolid-Antimykotikum entwickelt und dann nach Nachweis eines immunsuppressiven und antiproliferativen Effektes in der Prophylaxe einer Abstossungsreaktion vor allem nach Nierentransplantation eingesetzt.

Bis heute zählt es zu den Standardkombinationspräparaten in der immunsuppressiven Therapie in der Transplantationsmedizin.

Sirolimus wird aber auch sehr erfolgreich als ein oberflächenwirksames Coating an Gefäßstents und Gefäßdilatationsballons angewandt, um über die lokale antiproliferative Wirkung in der Gefäßwand eine Wiederverengung des Gefäßes nach Behandlung der Verengung zu verhindern.

Der antiproliferative Effekt über eine Hemmung der Angioneogenese wurde auch bei der Wachstumshemmung bestimmter Tumoren und Metastasen in mehreren Studien untersucht. Auch hier scheint der Effekt über eine Veränderung des Vascular Endothelial Growth Factors (VGEF) messbar zu sein.

Seit 2011 wurden erste positive Berichte des Einsatzes von Sirolimus in Kasuistiken und kleineren Fallserien bei Patienten mit ausgedehnten Gefäßmalformationen und entsprechenden schweren Krankheitsbildern publiziert.

Besonders wirksam scheint Sirolimus zu sein bei ausgedehnten, schweren mikro- oder makrozystischen Lymphatischen Malformationen.

Generalized Lymphatic Anomaly
Ausgedehnte abdominelle lymphatische Malformation (axiale fettunterdrückte T2-gewichtete MRT) links vor, rechts nach 6 Monaten Sirolimus-Therapie mit gut sichtbarer Verkleinerung des makrozystischen Anteils (Pfeile)

Auch positive Berichte über die Behandlung von intraossärer lymphatischer Malformation bei Gorham-Stout Disease oder Generalized Lymphatic Anomaly liegen vor.

Inzwischen liegen mehrere Publikationen und umfangreiche Erfahrungsberichte zum Einsatz des Sirolimus bei Kaposiformem Hänangioendotheliomen vor mit bisher positivem Ergebnis. Eine internationale prospektive multizentrische Phase II und Phase III Studie hierzu ist aufgelegt.

Ausgedehntes Kaposiformes Hämangioendotheliom des rechten Oberschenkels bei einem Säugling mit beginnendem Kasabach-Merritt Phänomen. MRT (A MR-Angiographie, B T1-Wichtung, fettunterdrückt nach Kontrastmittel ) vor Sirolimustherapie

Gleicher Patient mit Kaposiformem Hämangioendotheliom des rechten Oberschenkels nach 18 Monaten Sirolimustherapie (C MR-Angiographie, D T1-Wichtung, fettunterdrückt nach Kontrastmittel ). Der Tumor ist fast vollständig zurückgebildet, die Gerinnung zu diesem Zeitpunkt wieder normal. MRT-Verlauf nach Sirolimustherapie

Ebenfalls erste positive Veröffentlichungen zum Einsatz von Sirolimus liegen vor zur Verminderung von gastrointenstinalen Blutungen bei venöser Malformation der Darmschleimhaut, insbesondere bei blue rubber bleb nevus syndrome. Hier wurden auch Verminderungen des Volumens der Läsionen berichtet.

Ein positiver Effekt in der Verminderung von Blutungshäufigkeit und Proliferationsaktivität bei schweren, komplizierten arteriovenösen Malformationen ist ebenfalls berichtet, scheint jedoch insgesamt deutlich weniger ausgeprägt zu sein und konnte nicht in allen Studien nachgewiesen werden.

Zum heutigen Zeitpunkt erscheint ein möglicher zukünftiger klinischer Einsatz von Sirolimus bei Patienten mit Gefäßmalformationen und schwerem klinischen Verlaufsbild durchaus vielversprechend.

Begründet ist dies auch durch pathophysiologische Erkenntnisse im Zusammenhang mit der zentralen Rolle, die Veränderungen des PIK3CA/AKT signalling pathways bei der Entstehung von Gefäßanomalien spielen. Sirolimus (Rapamycin) ist ein zentraler Inhibitor dieses mammalian target of Rapamycin (mTOR) pathways.

Sirolimus hat jedoch auch potentiell schwere, unerwünschte Nebenwirkungen. Der Einsatz außerhalb von Einzelfällen an entsprechend erfahrenen Zentren und / oder außerhalb von Studien ist daher bisher nicht sinnvoll.

Wichtigste Nebenwirkung ist der dosisabhängig linear zunehmende immunsuppressive Effekt. Dieser Effekt führte auch zum primären Einsatz von Sirolimus in der Transplantationsmedizin. Praktisch kann es dosisabhängig zu vermehrten und schwerer verlaufenden Infektionen kommen, insbesondere von Pneumonien und Harnwegsinfekten. Häufiger entstehen als Nebenwirkung auch Aphten, also entzündliche Schleimhautläsionen an der Mundschleimhaut. Die Haut kann unreiner werden, es entsteht bei manchem Patienten eine Akne.

Auch Gastrointestinale Nebenwirkungen sind relativ häufig, diese Wirkung lässt in der Regel nach mehreren Wochen nach.

Die Anzahl der roten und weißen Blutkörperchen kann sich deutlich, auch gefährlich erniedrigen. Daher sind entsprechende Laborkotrollen regelmäßig notwendig.

Es besteht im Langzeitverlauf auch die Möglichkeit einer Tumorinduktion. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Kontrazeption durchführen.