Genetische Grundlagen

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Es handelt sich um eine autosomal dominant erbliche Krankheit. Nach aktuellem Kenntnisstand sind Mutationen in drei verschiedenen Gene ursächlich. Mutationen im ENG (Endoglin)-Gen (auf Chromosom 9), haben den HHT Typ 1 (ca. 25-60 %) zur Folge, Mutationen im ACVRL1 (activin A receptor type II-like 1)-Gen (auf Chromosom 12), führen zum HHT Typ 2 (40-60 %). Sehr selten sind Mutationen im GDF2/BMP9-Gen (auf Chromosom 10), die zum HHT Typ 5 führen (bisher drei Personen). Die Abgrenzung zweier weiterer Typen, HHT Typ 3 und HHT Typ 4 basiert nur auf genetischen Kopplungsuntersuchungen; krankheitsursächliche Gene wurden dafür nicht identifiziert. Abzugrenzen vom Osler-Syndrom ist die Kombination von hämorrhagischen Teleangiektasien mit juveniler Polyposis (JPHT). Diese Krankheit basiert auf Mutationen des Tumorsuppressor-Gen SMAD4 (auf Chromosom 18) und betrifft ca. 1 bis 2 % der Patienten mit HHT.

Alle involvierten Gene kodieren für Proteine, die im TGF-beta-Signalweg eine Bedeutung haben. Von diesem gehen eine Reihe von zellulären Funktionen der Angiogenese aus. Die Proteine werden auf Endothelzellen exprimiert.

Mit der Untersuchung der Gene ENG, ACVRL1 und SMAD4 kann bei ca. bei 75 % der Personen mit HHT die genetische Ursache nachgewiesen werden.

Wenn die Mutation in einer HHT-Familie bekannt ist, kann gezielt nach Merkmalsträgern auch unter noch asymptomatischen Personen in dieser Familie gefahndet werden. Damit ist eine Chance eröffnet, klinisch inapperente aber doch komplikationsträchtige pAVM (pulmonale arteriovenöse Malformationen) und cAVM (cerebrale arteriovenöse Malformationen) zu diagnostizieren. Eine solche prädiktive Diagnostik darf (laut Gendiagnostikgesetz) nur im Rahmen einer genetischen Beratung durch einen Facharzt für Humangenetik veranlasst werden.

Es besteht eine gewisse Genotyp- Phänotyp -Beziehung: Bei HHT Typ 1 (ENG) gibt es eine höhere Prävalenz von pulmonalen AVM und zerebralen vaskulären Malformationen CVM als bei HHT Typ2. Bei HHT Typ 2 (ACVRL-Mutationen) liegen häufiger vaskuläre Malformationen der Leber und pulmonale Hypertonie vor.