Gefäßmalformationen assoziiert mit anderen Anomalien

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Spektrum der Gefäßfehlbildungen

Hyperplasie der Strahlen 1. bis 3. der rechten Hand bei CLOVES Syndrom

Typischer epidermaler Naevus am Hals linksseitig in Form einer leicht rauen, gering schuppigen, eher dunkelbraunen Hautverfärbung

Durch eine embryonale postzygotische Mutation entstehen genetisch verschiedene Zellklone (Mosaik).

Schematische Darstellung der Signalwege und Gene, die bei Gefäßmalformationen mit anderen Anomalien (regionalen Überwuchs-Syndromen) eine Rolle spielen. Binden Wachstumsfaktoren an ihre entsprechenden Rezeptoren der Zellmenbran hier: G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) und Rezeptortyrosinkinasen (RTK) erfolgt eine Aktivierung von Signalwegen in der Zelle. Eine besondere Rolle spielen der PIK3/AKT/MTOR und der RAS-MAPK-Signalweg. Bei aktivierenden Mutationen, in den Genen mit Onkogen-Charakter PIK3CA , AKT oder GNAQ kommt es zu einer konstitutiven Aktivierung, ohne dass eine Aktivierung von außen - über einen Wachstumsfaktor - erfolgen muss. Derselbe Effekt tritt ein, wenn ein primär hemmendes Protein (z. B. PTEN oder RASDA1) durch inaktivierende Mutationen ausfällt

Typische vaskuläre Malformationen bei Syndromen mit regionalem Überwuchs

Malformationen von Gefäßen (Venen, Arterien, Lymphgefäße) treten entweder singulär, als Fehlbildung nur einer Gefäßart („Einfache“ oder singuläre Malformationen) oder als Kombination verschiedener Gefäßarten (Kombinierte Malformationen) auf. Zusätzlich zu einer Gefäßmalformation können weitere Anomalien vorliegen, die keine Sekundärfolgen oder Komplikationen der Gefäßfehlbildung darstellen.

Die Krankheiten, bei denen Gefäßfehlbildungen regelmäßig mit weiteren Anomalien kombiniert sind, werden als „Gefäßmalformationen assoziiert mit anderen Malformationen“ zusammengefasst. Ein typisches Merkmal ist der lokalisierte Überwuchs. Deshalb gehören diese Krankheiten zur gruppe der „Syndrome mit lokalisiertem (oder: umschriebenem, regionalem) Überwuchs“.

Im Unterschied zu Syndromen mit generalisiertem Großwuchs, den sog. „Großwuchssyndromen“, ist beim lokalisierten Überwuchs nie der gesamte Körper betroffen. Häufig zeigen einzelne Gliedmaßen oder Gliedmaßenabschnitte ein verstärktes Wachstum, woraus ein asymmetrischer Extremitätengroßwuchs resultiert.

Zugrunde liegt eine Hyperplasie von Stützgewebe, Bindegewebe und/oder Fettgewebe. Aber auch außerhalb der Extremtäten, zum Beispiel am Rumpf, kann es zu lokalisierten Hyperplasien der genannten Gewebe kommen. Schließlich können Hyperplasie -Phänomene der Haut vorhanden sein (z. B. Epidermale Naevi).

Die Art der vorliegenden Gefäßmalformationen, Charakteristika des Großwuchses sowie das Vorhandensein bestimmter weiterer Anomalien sind Grundlage für die Zuordnung zu einem der folgenden Syndrome mit lokalisierten Überwuchs.

Vom genetischen Standpunkt aus betrachtet, sind Syndrome mit regionalem Überwuchs (mit oder ohne Gefäßbeteiligung) typischerweise sog. „Mosaikkrankheiten“ und beruhen auf Genmutationen, die sich erst nach der Befruchtung ( postzygotisch ), während der Embryonalentwicklung ereignet haben. Die betreffenden Personen besitzen dadurch neben mutationstragenden Zellen auch einen individuell unterschiedlichen Anteil an Zellen ohne Mutation. Das Gemisch aus Zellen mit und ohne Mutation wird als „genetisches Mosaik“ bezeichnet. Die Existenz zweier Zellklone erklärt das regionale Auftreten der Krankheitszeichen im Körper. Das klinische Bild wird wesentlich bestimmt erstens vom Zeitpunkt der Mutation in der Embryonalentwicklung (je früher, umso umfänglicher ist der Befall) und zweites vom betroffenen Zelltyp und dem Differenzierungsgrad der betroffenen Zelle, in der sich die Mutation ereignete (daraus folgt die Art der involvierten Gewebe).

Das erklärt auch die Vielgestaltigkeit dieser Krankheiten. So wird allein durch Mutation des Gens PIK3CA ein ganzes Spektrum von klinisch sehr differenten Phänotypen verursacht. Diese Krankheiten werden auch unter dem Überbegriff „PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum“ (PROS) zusammengefasst. Dazu gehören die Überwuchssyndrome mit Gefäßanomalien (CLOVES-Syndrom, Makrozephalie- Kapilläre Malformationen, Klippel-Trenaunay-Syndrom, aber auch Krankheiten, bei denen Gefäßmalformationen keine oder eine geringe Rolle spielen (isolierte Makrodaktylie, Fibroadipöser Gigantismus, Hemihyperplasie-Lipomatose).

Aus dem Zellmosaik ergibt sich eine wichtige diagnostische Besonderheit: Will man die Mutation (z. B. zur Diagnosesicherung) nachweisen, muss betroffenes Gewebe untersucht werden. Der Versuch eines Nachweises im Blut ist i. d. R. erfolglos. Bis auf wenige Ausnahmen sind die Syndrome mit regionalem Überwuchs nicht erblich.

Die bei Syndromen mit regionalem Überwuchs bisher in den betroffenen Zellen nachgewiesenen Mutationen betreffen Gene, deren Proteine entweder im Phosphatidylinositol (PI)3 Kinase /(PIK3)/AKT/mTOR-Signalweg, oder im RAS-MAPK-Signalweg eine Rolle spielen. Beide Signalkaskaden sind unter anderem an der Bildung und Reifung von Blutgefäßen beteiligt. Eine Fehlregulation, typischerweise eine aktivierende Überregulierung dieser Signalwege führt zu verstärktem Zellwachstum und Anti-Apoptose. Eine Überaktivierung kann einerseits durch Aktivierung der Agonisten (AKT1, PIK3CA, GNAQ, GNA11) oder aber durch Inaktivierung der Antagonisten (PTEN, RASA1) erfolgen.

Das Vorliegen bestimmter vaskulären Malformation(en) ist für die einzelnen Syndrome mit regionalem Überwuchs relativ charakteristisch. Dennoch gibt es Überlappungen, und allein aufgrund der Gefäßmalformationen ist eine genaue Syndromzuordnung nicht möglich.